Das breite Spektrum von Autismus hängt vom Spektrum der genetischen Faktoren ab

Zusammenfassung: Genetische Faktoren beeinflussen die Schwere der Symptome bei Kindern im Autismus-Spektrum, und verschiedene genetische Faktoren wurden mit verschiedenen ASD-Symptomen in Verbindung gebracht.

Quelle: UCSD

Autismus-Spektrum-Störung (ASD) wird „Spektrum“ genannt, weil die klinischen Merkmale von ASD von leichter sozialer Beeinträchtigung bei manchen Menschen bis zu schwerer geistiger Behinderung oder Epilepsie bei anderen reichen.

Genetische Studien haben Hinweise geliefert und Gene identifiziert, die mit ASD assoziiert sind, aber obwohl Wissenschaftler viele Teile des Puzzles gefunden haben, müssen sie noch verstehen, wie sie alle zusammenpassen und warum es solche Unterschiede bei ASD-Symptomen gibt.

In einer neuen Studie, veröffentlicht in der Online-Ausgabe vom 2. Juni 2022 von Natürliche GenetikEin internationales Team von Wissenschaftlern unter der Leitung von Forschern der University of California San Diego School of Medicine berichtet von erheblichen Fortschritten beim Verständnis, wie die kombinierten Auswirkungen seltener Mutationen und häufiger genetischer Variationen bestimmen, ob ein Kind ASD entwickelt.

„Wir wussten, dass die Genetik von Autismus komplex ist, aber wir hatten nicht wirklich ein Gefühl dafür, wie die genetische Vererbung seltener und häufiger Varianten in Familien abläuft“, sagte der Hauptautor der Studie, Jonathan Sebat, Ph.D., Professor und Koch. vom Beyster Center for Molecular Genomics of Neuropsychiatric Diseases an der UC San Diego School of Medicine.

In der neuesten Studie analysierte Sebats Team die Genome von 37.375 Personen aus 11.213 Familien, in denen bei mindestens einem Mitglied (Kind oder Elternteil) ASS diagnostiziert worden war. Ziel war es festzustellen, wie Kombinationen genetischer Faktoren zu Risiken und klinischen Symptomen beitragen.

Die Forscher untersuchten eine Vielzahl von Faktoren, wie z. B. De-novo-Mutationen, bei denen es sich um neue genetische Veränderungen handelt, die zum ersten Mal bei einem Kind auftreten; seltene Varianten von den Eltern geerbt; und polygene Scores, die die genetische Belastung gängiger Low-Effect-Varianten quantifizieren.

„Wenn Sie alle wichtigen Faktoren kombinieren, die wir in einem Genom nachweisen können“, sagte Sebat, „verdoppelt sich der Vorhersagewert der DNA-Sequenzierung im Vergleich dazu, wenn Sie jeweils nur eine Kategorie von seltenen genetischen Mutationen mit polygenen Scores testen das Potenzial, Gentests genauer zu machen.

Das Geschlecht ist ein weiterer wichtiger Faktor, der das Autismusrisiko beeinflusst. Männer werden mit ASD im Verhältnis 4 zu 1 im Vergleich zu Frauen diagnostiziert. In der neuen Studie zeigten die Autoren, dass die geringere Prävalenz von ASD bei Frauen zum Teil auf einen „weiblichen Schutzeffekt“ zurückzuführen ist, bei dem Frauen eine höhere genetische Risikotoleranz haben als Männer.

Sie fanden heraus, dass die gesamte genetische Belastung bei Frauen im Durchschnitt höher war als bei Männern, sowohl bei Kindern mit ASD als auch bei ihren sich typischerweise entwickelnden Geschwistern.

„Die seltenen Varianten und polygenen Scores zeigen Hinweise auf eine ‚weibliche Schutzwirkung‘“, sagte Sebat, „dies deutet darauf hin, dass die ‚Verantwortungsschwelle‘ für Autismus je nach Geschlecht unterschiedlich ist, wobei Frauen eine höhere Schwelle haben als Männer.“

Die Forscher untersuchten auch die Auswirkungen genetischer Faktoren auf eine Vielzahl von Verhaltensweisen, darunter soziale Kommunikation, sich wiederholendes Verhalten und motorische Koordination. Sie fanden heraus, dass genetische Faktoren die Schwere der Symptome bei Kindern mit ASD und bei ihren sich typischerweise entwickelnden Geschwistern und Eltern beeinflussten.

Sie fanden heraus, dass genetische Faktoren die Schwere der Symptome bei Kindern mit ASD und bei ihren sich typischerweise entwickelnden Geschwistern und Eltern beeinflussten. Bild ist gemeinfrei

Sie fanden auch heraus, dass verschiedene Faktoren mit verschiedenen Symptomen verbunden waren. Seltene Varianten und polygene Scores beeinflussten die soziale Kommunikation, aber nur seltene Varianten beeinflussten die motorische Koordination.

“Das Spektrum der Symptomschwere bei ASD ist auf ein Spektrum genetischer Risiken zurückzuführen”, sagte Sebat. “Menschen, die die diagnostischen Kriterien für Autismus erfüllen, mögen sich an einem Extrem befinden, aber diese Arten von Risikofaktoren sind in jedem von uns in unterschiedlichem Maße vorhanden. Wir befinden uns alle irgendwo auf einem Kontinuum.

Schließlich fanden die Autoren heraus, dass verschiedene genetische Faktoren unterschiedliche Muster der Genexpression im sich entwickelnden Gehirn haben.

Gene, die von seltenen Varianten betroffen sind, waren in fötalen Gehirnneuronen stark angereichert. Im Gegensatz dazu wurden Gene, die an gemeinsamen Varianten beteiligt sind, weiter exprimiert und in bestimmten Zelltypen nicht signifikant angereichert. Diese Unterschiede im Gehirnausdruck können teilweise ihre Assoziationen mit verschiedenen Merkmalen erklären.

Zusammengenommen, schrieben die Autoren, sind die verschiedenen Teile des Autismus-Spektrums darauf zurückzuführen, dass jedes Individuum seine eigene einzigartige Kombination genetischer Faktoren hat.

Über diese Neuigkeiten aus der Genetik- und Autismusforschung

Autor: Scott die Fee
Quelle: UCSD
Kontakt: Scott La Fee – UCSD
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Siehe auch

Dies zeigt ein Diagramm des Gehirns

Ursprüngliche Forschung: Zugang geschlossen.
„Ein phänotypisches Spektrum von Autismus ist auf die kombinierten Wirkungen von seltenen Varianten, polygenem Risiko und Geschlecht zurückzuführen“ von Danny Antaki et al. Natürliche Genetik


Zusammenfassung

Ein phänotypisches Spektrum von Autismus ist auf die kombinierten Effekte von seltenen Varianten, polygenem Risiko und Geschlecht zurückzuführen

Die genetische Ätiologie von Autismus-Spektrum-Störungen (ASD) ist multifaktoriell, aber wie Kombinationen genetischer Faktoren das Risiko bestimmen, ist unklar.

In einer großen Familienstichprobe zeigen wir, dass die genetische Belastung durch seltenes und polygenes Risiko in Fällen umgekehrt korreliert und bei Frauen größer ist als bei Männern, was mit einer unterschiedlichen Verantwortungsschwelle je nach Geschlecht übereinstimmt.

De-novo-Mutationen (DNMs), seltene vererbte Varianten und polygene Scores waren mit verschiedenen Dimensionen der Symptomschwere bei Kindern und Eltern assoziiert.

Die Auswirkungen des elterlichen Alters auf das ASD-Risiko bei den Nachkommen waren einer Kombination genetischer Mechanismen zuzuschreiben, einschließlich DNMs, die sich in der väterlichen Keimbahn anreichern, und erblichen Risiken, die das elterliche Verhalten beeinflussen.

Gene, die an seltenen Varianten beteiligt sind, wurden im Vergleich zu Genen, die an häufigen Varianten beteiligt sind, in exzitatorischen und inhibitorischen Neuronen angereichert.

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass ein phänotypisches Spektrum von ASD einem Spektrum genetischer Faktoren zuzuschreiben ist, die verschiedene neurologische Entwicklungsprozesse beeinflussen.

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