Neues präklinisches Medikament könnte das Potenzial haben, Depressionen, Hirnschäden und kognitive Beeinträchtigungen zu bekämpfen

Zusammenfassung: Ein präklinisches Medikament, das das Enzym Cdk5-Kinase hemmt, könnte das Potenzial haben, Depressionen, Hirnschäden und Störungen im Zusammenhang mit kognitiven Beeinträchtigungen zu behandeln.

Quelle: Universität von Alabama in Birmingham

James Bibb, Ph.D., und Kollegen haben ein neues präklinisches Medikament beschrieben, das das Potenzial haben könnte, Depressionen, Hirnschäden und Krankheiten zu bekämpfen, die die Wahrnehmung beeinträchtigen. Das Medikament, das für das Gehirn besonders durchlässig ist, hemmt das Enzym Cdk5-Kinase.

Cdk5 ist ein entscheidender Regulator der Signalübertragung in Gehirnneuronen. Über drei Jahrzehnte lang wurde es mit neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen, einschließlich der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit, in Verbindung gebracht. Die Eliminierung des Enzyms bei Mäusen macht sie widerstandsfähiger gegen Stress, verbessert ihre Wahrnehmung, schützt Neuronen vor Schlaganfällen und Kopfverletzungen und reduziert die Neurodegeneration.

Während Cdk5-Inhibitoren potenzielle therapeutische Vorteile und neue Wege zur Untersuchung grundlegender Gehirnfunktionen bieten könnten, werden frühere Anti-Cdk5-Verbindungen der ersten und zweiten Generation weitgehend an der Blut-Hirn-Schranke blockiert, die die Bewegung gelöster Stoffe aus dem Blut zum Zentralnervensystem begrenzt System. extrazelluläre Flüssigkeit des Systems. Bisher sind keine Cdk5-Inhibitoren zur Behandlung von neuropsychiatrischen oder degenerativen Erkrankungen zugelassen.

Bibb und Kollegen berichten nun über Details ihrer gehirndurchlässigen Anti-Cdk5-Verbindung 25-106. Sie zeigen auch, dass die systemische Verabreichung von 25-106 das neurologische Verhalten bei Mäusen verändert und dadurch das ängstliche Verhalten reduziert.

“Als vielleicht erster robuster systemischer Inhibitor stellt 25-106 ein aufregendes, erweiterbares und übersetzbares pharmakologisches Werkzeug dar, um die Funktion der Cdk5-Aktivität in Wildtyptieren zu untersuchen”, sagte Bibb, Professor an der University of Alabama am Birmingham Department of Operation. .

„Das Erreichen einer systemischen Anwendbarkeit kann als Fortschritt bei der Erprobung von Cdk5-Inhibitoren zur Behandlung von neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen angesehen werden. Dies bietet eine vielversprechende Landschaft für zukünftige Studien zur Bewertung der Wirkungen von gehirngängigen Cdk5-Inhibitoren zur Bekämpfung von Stress, Angstzuständen, Depressionen, Sucht, Krebs und Neurodegeneration.

Die Studie „Systemische Verabreichung von hirndurchlässigem Cdk5-Inhibitor verändert das Neuroverhalten“ wird in der Zeitschrift veröffentlicht Grenzen in der Pharmakologie.

In der Veröffentlichung beschreiben die Forscher die Synthese des auf Aminopyrazol basierenden Inhibitors und verwendeten molekulare Modellierung, um zu zeigen, dass 25-106 anscheinend dieselbe hydrophobe Bindungstasche wie Roscovitin, ein gut etablierter Cdk5-Inhibitor, besetzt.

Cdk5 ist ein entscheidender Regulator der Signalübertragung in Gehirnneuronen. Bild ist gemeinfrei

Sie zeigten, dass 25-106 die Cdk5-Aktivität auf dosisabhängige Weise in quergestreiften Hirnschnitten ex vivo hemmte und auch nach systemischer Verabreichung bei Mäusen in das Gehirn eindrang, um Cdk5 in vivo zu hemmen.

Sie maßen die pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Parameter von 25-106 im Blutplasma und Gehirn von Mäusen sowie die Off-Target-Verteilung von 25-106 in Leber und Niere.

Mäuse, denen 25-106 systemisch verabreicht wurde, zeigten im Open-Field-Labyrinthtest und im Schweifaufhängungstest ein moduliertes Neuroverhalten, anxiolytische Veränderungen, die zuvor mit Cdk5-Knockout-Mäusen in Verbindung gebracht wurden.

Sie fanden heraus, dass 25-106 ein nicht selektiver Inhibitor von Cdk5 und einer anderen Cyclin-abhängigen Kinase, Cdk2, ist, beachten Sie jedoch, dass im Gehirn sehr geringe Cdk2-Spiegel gefunden werden. Allerdings bleiben alle Off-Target- oder toxischen Wirkungen der systemischen Cdk2-Hemmung durch 25-106 unbekannt.

Über diese Neuigkeiten aus der Neuropsychopharmakologie-Forschung

Autor: Pressebüro
Quelle: Universität von Alabama in Birmingham
Kontakt: Pressestelle – Universität von Alabama in Birmingham
Bild: Bild ist gemeinfrei

Ursprüngliche Forschung: Den freien Zugang.
“Systemische Verabreichung eines durchlässigen Cdk5-Inhibitors an das Gehirn verändert das Neuroverhalten” von Alan Umfress et al. Grenzen der Psychopharmakologie


Abstrakt

Siehe auch

Dies zeigt einen Mann mit seinen Händen über seinen Augen

Die systemische Verabreichung des gehirngängigen Cdk5-Inhibitors verändert das Neuroverhalten

Cyclin-abhängige Kinase 5 (Cdk5) ist ein entscheidender Regulator der neuronalen Signaltransduktion. Die Cdk5-Aktivität ist an verschiedenen neuropsychiatrischen und neurodegenerativen Zuständen wie Stress, Angst, Depression, Sucht, Alzheimer-Krankheit und Parkinson-Krankheit beteiligt.

Während konstitutiver Cdk5-Knockout perinatal tödlich ist, zeigen bedingte Knockout-Mäuse Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressinduktion, verbesserte Kognition, Neuroprotektion gegen Schlaganfall und Kopftrauma und verbesserte Neurodegeneration. Daher stellt Cdk5 ein Hauptziel für die Behandlung einer Reihe von neurologischen und neuropsychiatrischen Erkrankungen dar.

Obwohl intrakranielle Infusionen oder die Behandlung von akut präpariertem Hirngewebe mit Verbindungen, die Cdk5 hemmen, Studien zur Kinasefunktion ermöglicht und die Ergebnisse der bedingten Inaktivierung unterstützt haben, sind potente systemisch freigesetzte Cdk5-Inhibitoren durch Penetration in das Gehirn äußerst begrenzt und kein Cdk5-Inhibitor wurde zur Behandlung zugelassen neuropsychiatrische oder degenerative Erkrankungen bis heute.

Hier haben wir Aminopyrazol-Analoga als potenzielle Cdk5-Inhibitoren gescreent und ein neuartiges Analogon, 25-106, als nur in das Gehirn eindringendes Anti-Cdk5-Medikament identifiziert. Wir charakterisieren die pharmakokinetischen und dynamischen Reaktionen von 25-106 in Mäusen und validieren funktionell die Wirkungen der Cdk5-Hemmung auf das Verhalten im offenen Feld und in der Schwanzaufhängung.

Insgesamt stellt 25-106 einen vielversprechenden präklinischen Cdk5-Inhibitor dar, der systemisch verabreicht werden kann und ein erhebliches Potenzial als neurologisches/neuropsychiatrisches Therapeutikum besitzt.

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