Unterstützende Beweise für alternative Ursprünge von Alzheimer-Plaques

Zusammenfassung: Eine neue Mausstudie zeigt einen Zusammenbruch des Prozesses, der Abfallprodukte aus Gehirnzellen entfernt, bevor sich Amyloid-Plaques bilden, die mit der Alzheimer-Krankheit in Verbindung gebracht werden.

Quelle: NYU Langone Gesundheit

Laut einer neuen Studie an Mäusen geht eine Störung in der Art und Weise, wie Gehirnzellen Abfallstoffe loswerden, der Ansammlung von mit Trümmern gefüllten Plaques voraus, von denen bekannt ist, dass sie bei der Alzheimer-Krankheit auftreten.

Das Fachgebiet hat jahrzehntelang argumentiert, dass sich solche Plaques, die das Beta-Amyloid-Protein enthalten, außerhalb von Zellen angesammelt haben, was ein entscheidender erster Schritt in Richtung der bei der Alzheimer-Krankheit beobachteten Hirnschädigung ist. Unter der Leitung von Forschern der NYU Grossman School of Medicine und des Nathan Kline Institute stellt die neue Studie diese als Amyloid-Kaskaden-Hypothese bekannte Idee in Frage.

Stattdessen unterstützen die neuesten Ergebnisse der Studie, dass die für die Alzheimer-Krankheit charakteristischen neuronalen Schäden in den Zellen Wurzeln schlagen, und zwar lange bevor sich diese fadenförmigen Amyloid-Plaques vollständig bilden und im Gehirn verklumpen.

Veröffentlichung als Titelartikel in der Zeitschrift Natürliche Neurowissenschaft Die Studie, die am 2. Juni online ging, verfolgte die Wurzeldysfunktion, die bei Mäusen beobachtet wurde, die gezüchtet wurden, um die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln, auf die Lysosomen von Gehirnzellen.

Sie sind kleine Säcke in jeder Zelle, gefüllt mit sauren Enzymen, die am routinemäßigen Abbau, der Beseitigung und dem Recycling von Stoffwechselabfallprodukten aus täglichen Zellreaktionen sowie Krankheiten beteiligt sind. Lysosomen sind auch wichtig, stellen die Forscher fest, um die eigenen Teile einer Zelle abzubauen und zu eliminieren, wenn die Zelle auf natürliche Weise stirbt.

Als Teil der Studie verfolgten die Forscher die Abnahme der Säureaktivität innerhalb der intakten Lysosomen von Mauszellen, als die Zellen durch die Krankheit geschädigt wurden. Imaging-Tests, die an der NYU Langone Health und Nathan Kline entwickelt wurden (um die Entfernung von Zellabfällen zu verfolgen), zeigten, dass einige Gehirnzellen-Lysosomen durch Verschmelzung mit sogenannten autophagischen Vakuolen vergrößert wurden, die mit nicht abgebautem Abfall gefüllt waren. Diese autophagischen Vakuolen enthielten auch frühere Formen von Beta-Amyloid.

In den am schwersten geschädigten Neuronen, die zum vorzeitigen Tod bestimmt waren, häuften sich die Vakuolen in „blumenähnlichen“ Mustern, wölbten sich aus den äußeren Membranen der Zellen und sammelten sich um das Zentrum jeder Zelle oder den Kern. Ansammlungen von Beta-Amyloid haben Filamente innerhalb der Zelle gebildet, ein weiteres Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit. Tatsächlich beobachteten die Forscher fast vollständig gebildete Plaques in einigen geschädigten Neuronen.

“Unsere erstmaligen Ergebnisse bringen die neuronalen Schäden, die bei der Alzheimer-Krankheit beobachtet werden, mit Problemen innerhalb der Lysosomen von Gehirnzellen in Verbindung, wo Beta-Amyloid zuerst auftritt”, sagt der leitende Forscher der Studie, Ju-Hyun Lee, PhD.

„Früher schrieb die Arbeitshypothese den bei der Alzheimer-Krankheit beobachteten Schaden hauptsächlich dem zu, was nach der Ansammlung von Amyloid außerhalb von Gehirnzellen geschah, nicht vor und innerhalb von Neuronen“, sagt Lee, wissenschaftlicher Assistenzprofessor an der Abteilung für Psychiatrie und NYU Langone Health und Forschungswissenschaftler bei Nathan Kline.

„Diese neuen Beweise verändern unser grundlegendes Verständnis des Fortschreitens der Alzheimer-Krankheit; es erklärt auch, warum so viele experimentelle Therapien zur Entfernung von Amyloid-Plaques das Fortschreiten der Krankheit nicht aufhalten konnten, weil die Gehirnzellen bereits gelähmt sind, bevor sich die Plaques vollständig außerhalb der Zelle bilden“, sagt der leitende Forscher der Studie, Ralph Nixon, MD , PhD.

„Unsere Forschung legt nahe, dass sich zukünftige Behandlungen darauf konzentrieren sollten, die lysosomale Dysfunktion umzukehren und den Säurespiegel in Gehirnneuronen wieder ins Gleichgewicht zu bringen“, sagt Nixon, Professor an der Abteilung für Psychiatrie und der Abteilung für Zellbiologie der NYU Langone sowie Direktor der Demenzforschung Zentrum bei Nathan Kline.

Drei fluoreszenzmikroskopisch betrachtete Bilder zeigen blumenartige Formationen (in abnehmender Auflösung) von autophagischen Vakuolen in Neuronen von Mäusen mit Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: Springer-Nature Publishing

Die Forscher sagen, dass sie bereits an experimentellen Therapien arbeiten, um die in ihren Studien beobachteten lysosomalen Probleme anzugehen.

Eine aktuelle Studie (veröffentlicht im April in Wissenschaftler kommen voran) des NYU-Langone-Teams führten eine der Ursachen für die Abfallentsorgungsprobleme der Zelle auf ein Gen namens PSEN1 zurück. Es ist seit langem bekannt, dass das Gen die Alzheimer-Krankheit verursacht, aber seine zusätzliche Rolle bei der Entstehung der Krankheit (durch lysosomale Dysfunktion) wird erst allmählich klar.

Ihre jüngste Arbeit zeigte auch, dass neuronale Schäden in einem PSEN1-Mausmodell der Alzheimer-Krankheit rückgängig gemacht werden konnten, indem die richtigen Säurespiegel in Lysosomen wiederhergestellt wurden.

Diese Arbeit ist durch das US-Patent 9,265,735 abgedeckt, das sich auf Verfahren zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit bezieht, die auf der Umkehrung der lysosomalen Entsäuerung, der zugrunde liegenden Ursache der Abfallansammlung, basieren. Patentbedingungen werden in Übereinstimmung mit den Richtlinien des Gesundheitssystems verwaltet.

Laut dem National Institute on Aging leiden mehr als 6 Millionen Amerikaner, die meisten im Alter von 65 Jahren oder älter, an Demenz, einem fortschreitenden Verlust des Denkens, Gedächtnisses und logischen Denkens aufgrund der Alzheimer-Krankheit.

Finanzierung: Die Finanzierung dieser Studien erfolgte durch die Stipendien P01AG017617, P50AG025688 und R01AG062376 des National Institute of Health.

Neben Lee und Nixon sind weitere Forscher der NYU Langone und Nathan Kline an dieser Forschung beteiligt, darunter Dun-Sheng Yang, Chris Goulbourne, Eunju Im, Philip Stavrides, Ann Pensalfini, Cynthia Bleiwas, Martin Berg, Chunfeng Huo, James Peddy, Monika Pawlik, Efrat Levy und Mala Rao. Weitere Mitforscher sind Han Chan und Cédric Bouchet-Marquis von Thermo-Fisher Scientific in Hillsboro, Oregon; und Mathias Staufenbiel von der Universität Tübingen in Deutschland.

Siehe auch

Dieses zeigt eine alte Dame, die in ihrem Garten sitzt

Über diese Neuigkeiten aus der Alzheimer-Forschung

Autor: David Mars
Quelle: NYU Langone Gesundheit
Kontakt: David March – NYU Langone Health
Bild: Das Bild wird Springer-Nature Publishing gutgeschrieben

Ursprüngliche Forschung: Den freien Zugang.
“Defekte Ansäuerung von Autolysosomen in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit induziert eine autophagische Akkumulation von Aβ in Neuronen, wodurch neuritische Plaques entstehen” von Ju-Hyun Lee et al. Natürliche Neurowissenschaft


Zusammenfassung

Eine fehlerhafte Ansäuerung von Autolysosomen in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit induziert eine autophagische Akkumulation von Aβ in Neuronen, wodurch neuritische Plaques entstehen

Die Autophagie ist bei der Alzheimer-Krankheit (AD) deutlich beeinträchtigt. Hier zeigen wir eine einzigartige Dysregulation der Autophagie in Neuronen in fünf In-vivo-AD-Mausmodellen und identifizieren ihre Grundlage mit einer transgenen mRFP-eGFP-LC3-Neuronen-spezifischen Sonde von Autophagie und pH-Wert, konfokaler Multiplex-Bildgebung und korrelativer Lichtelektronenmikroskopie.

Die Ansäuerung von Autolysosomen nimmt in Neuronen lange vor der extrazellulären Amyloidablagerung ab, verbunden mit einer deutlich verringerten vATPase-Aktivität und einer selektiven Akkumulation von Aβ/APP-βCTF in vergrößerten entsäuerten Autolysosomen.

In stärker beeinträchtigten, aber immer noch intakten Neuronen häufen sich zahlreiche Aβ-positive autophagische (AV) Vakuolen zu großen Membranbläschen, die blütenähnliche Perikaryan-Rosetten bilden. Dieses einzigartige Muster namens PANTHOS (toxisches Anthos (Blume)) ist auch in AD-Gehirnen vorhanden.

Zusätzliche AVs fusionieren in perinukleäre Netzwerke von Membrantubuli, wo sich fibrilläres β-Amyloid im Lumen ansammelt. Lysosomale Membranpermeabilisierung, Cathepsin-Freisetzung und lysosomaler Zelltod folgen, begleitet von Mikroglia-Invasion.

Quantitative Analysen bestätigen, dass einzelne Neuronen, die PANTHOS zeigen, die primäre Quelle von neuritischen Plaques in AD-Modellen für Amyloid-Vorläuferproteine ​​sind.

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